生物等效性试验为什么设置清洗期

2025-04-04 19:10:14

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回答1：

一、试验设计

1.交叉设计
多数药物的清除率在个体间均存在很大变异，个体间的变异系数远远大于个体内变异系数，交叉设计可以有效规避个体间变异给试验带来的偏倚。

在CFDA、FDA和EMA指导原则中，通常情况下标准的设计都是2×2的双周期交叉试验设计，即每一受试者轮流接受每一种处理方法，第一组受试者先服用受试制剂(T)，经过一个洗脱期(时间>7个半衰期)后再服用参比制剂(R);第二组受试者先服用参比制剂(R)，经过一个洗脱期(时间>7个半衰期)后再服用受试制剂(T)。

一般，样本量在18-36例的范围内，完成一种状态下(空腹或餐后)的交叉设计试验的临床部分，即从筛选受试者至受试者出组，大约需要一个月时间。

2.平行设计
对于半衰期较长的药物，采用交叉设计会增加试验质量控制的难度和个体失访的机会，使得交叉设计变得难以实施，此时可以采用平行设计方法。如抗疟药物双氢青蒿素哌喹片，磷酸哌喹的半衰期长达9天左右，如果采用交叉设计，洗脱期将为2个月，受试者的脱落率会非常大，试验质量难以控制。
平行设计因个体间变异对试验带来的影响较交叉设计大，受试者应有更加严格的入选条件，即不同组别的人口学基线值应该相当，如年龄、体重、性别、种族、吸烟情况和代谢能力等，以保证组间的可比性。
平行设计，即受试者分别接受一种处理方法，第一组受试者服用T，第二组受试者服用R，没有洗脱期。

平行设计因缺乏交叉给药这一环节，其病例数至少应该是交叉设计要求的2倍，具体样本量还应结合药物的具体特性及统计学要求来确定。一般，样本量在72-96例的范围内，完成一种状态下(空腹或餐后)的平行设计试验的临床部分，大约需要两个月时间。

3.重复交叉设计
CFDA颁布的《以药动学参数为终点指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中提到重复交叉设计适用于部分高变异药物(CVw≥30%)，但并未详细说明该设计方法。2008年FDA提出高变异药物采用参比制剂校正的平均生物等效性方法进行生物等效性评价，EMA在2010年提出了这个方法。
参比制剂校正的平均生物等效性研究采用重复交叉试验设计，分为部分重复(R重复，三周期)及完全重复(T、R均重复，四周期)。对于高变异药物，如卡马西平片、华法林钠片、环孢素软胶囊、苯妥英钠片、左甲状腺素钠片等，建议采用该方法设计，以相对较少的样本量取得生物等效。

部分重复试验设计仅可以得到R的药动学参数的CVw，如果T和R间的药动学参数的CVw差异较大，则生物等效结论的可信度降低。完全重复设计可以得到T和R的药动学参数的CVw，其生物等效性的结论不仅可以表示T与R生物利用度相似，药品之间的可替代性也强。
重复交叉设计虽然相对2×2的双周期交叉设计的样本量较少，但试验周期延长，易造成试验难以管理及受试者易脱落等问题。一般，如样本量为36例，完成一种状态下(空腹或餐后)的完全重复交叉设计试验的临床部分，即从筛选受试者至受试者出组，大约需要三个月时间。

二、给药次数
2005年的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中要求普通制剂进行单剂量给药研究，缓控释制剂同时进行单剂量和多剂量给药研究，但在近期颁布的《以药动学参数为终点指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中要求除特殊情况外都采用单次给药方法评价生物等效性。
相比多次给药稳态药代研究，单次给药更能敏感的评价药物释放的速度和程度，更易发现制剂释药行为的差异。

1.单次给药
2005年的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中要求普通制剂进行单剂量给药研究，缓控释制剂同时进行单剂量和多剂量给药研究，但在近期颁布的《以药动学参数为终点指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中要求除特殊情况外都采用单次给药方法评价生物等效性。
相比多次给药稳态药代研究，单次给药更能敏感的评价药物释放的速度和程度，更易发现制剂释药行为的差异。
2.多次给药(稳态研究)
CFDA与FDA均要求如果出于安全性考虑，必须使用正在接受治疗且治疗不可间断的患者作为受试者时，可以在多次给药达稳态后进行生物等效性研究。EMA的要求相对宽松些，除上述这一特殊情况外，同时允许如果原形药或活性代谢产物的血药浓度过低，分析方法检测灵敏度不够时，可以在多次给药达稳态后进行生物等效性研究。

使用患者作为受试者时，因患者不能中断治疗，故不能设定清洗期，一般采用交叉试验设计。为了消除前一种制剂对后一种制剂的影响，可以采用如下设计：

上图所示的给药方案，虽然没有中断给药，但是两次采血之间的间隔长达10天，也可以达到清洗期的目的。因一般多剂量稳态下一个给药间隔的AUC0-24h与相同剂量单次给药的AUC0-∞的值相等，故采血时间只需要包含一个给药间隔24小时即可。

三、给药状态(空腹和/或餐后)

按照CFDA、FDA要求，大部分药物均需要进行空腹和餐后2种条件下的生物等效性研究，而EMA一般只要求空腹条件下的生物等效性研究。

1.空腹给药
因空腹条件下评价制剂间的差异最敏感，故CFDA、FDA、EMA均要求开展空腹条件下的生物等效性研究。即使说明书中明确说明了仅能与食物同服，除了空腹服用有可能造成严重安全性方面的风险外，均建议需要进行空腹状态下的生物等效性研究。

2.餐后给药
如果说明书中明确说明该药物仅可空腹服用，如饭前1小时或饭后2小时服用，则可以不进行餐后生物等效性研究。

四、等效性评价标准
2000年版的《中国药典》及2005年的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中，对生物等效性评价标准规定为AUC几何均值比的90%置信区间在80-125%，Cmax在70-143%，显然放宽了Cmax的接受范围。2010年版的《中国药典》中，Cmax几何均值比的接受范围缩窄为75-135%。而2015年《中国药典》和2016年《以药动学参数为终点指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中，该范围进一步缩窄为80-125%，与FDA、EMA的标准相同。
对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准做适当比例的调整。EMA只接受对Cmax放宽接受标准，同时设定了最大的限度至69.84-143.19%(即CVw=50%时的限度)，对AUC仍然采用80-125%的标准。而FDA则有更宽的标准，未设定最大限度。

对于窄治疗窗药物，因其有效浓度与有毒浓度相近，安全风险较大，除需要采用完全重复交叉设计外，生物等效性评价的标准也比较严格。EMA将AUC和Cmax的等效标准缩窄至90-111%。而FDA则要求在90-111%基础上根据参比制剂的变异度放宽等效标准。当CVw≤10%时，等效性限值为90-111%;当CVw在10%-20%之间时，等效性限值比80-125%窄;当CVw>20%之间时，等效性限值为80-125%。

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